Q1：其他檢測方法與微生物挑戰(zhàn)試驗進(jìn)行對比關(guān)聯(lián)時，陽性樣品制備需要注意什么？
A：當(dāng)所選擇的測試方法靈敏度無法達(dá)到最大允許泄露限度時，需要將方法與微生物挑戰(zhàn)試驗進(jìn)行比較研究。因此方法的驗證需要設(shè)立陰性及陽性樣品。需要強調(diào)的是，使用不同的方法制備的陽性對照樣品，驗證得到的靈敏度是不同的。因此建議采用統(tǒng)一的方法制備陽性樣品，進(jìn)行這個兩種方法的比較研究。
Q2：激光打孔陽性樣品制備能否重復(fù)利用，如何保存？
A：由于陽性樣品的孔徑較小，容易堵塞，一般不建議重復(fù)利用；
如樣品用于確定性方法開發(fā)驗證，未被破壞，本著經(jīng)濟(jì)原則，可用于概率性方法（色水、微生物挑戰(zhàn)）。如用于概率性破壞性方法，漏孔接觸水溶液后，則禁止重復(fù)利用；
樣品不能長時間暴露在空氣中,嚴(yán)禁暴露在灰塵環(huán)境、高壓流量環(huán)境中,建議密封在潔凈包裝內(nèi)保存；
使用過程中嚴(yán)禁用手直接接觸陽性樣品,特別是漏孔部位。建議操作人員戴干凈手套后接觸陽性樣品；
樣品如長時間未使用，復(fù)驗期建議為6個月。
Q3：關(guān)于陽性樣品數(shù)量參考依據(jù)？
A：關(guān)于無菌制劑包裝完整性測試，不同的方法所需陽性樣品數(shù)量不同，目前暫無統(tǒng)一的數(shù)量要求。不同的方法應(yīng)根據(jù)批量、包裝規(guī)格的不同，設(shè)定不同的抽樣標(biāo)準(zhǔn)。微生物挑戰(zhàn)法可參考USP文獻(xiàn)，多設(shè)計泄露級別，每個泄露級別至少10支數(shù)量。
穩(wěn)定性階段推薦CCIT測試作為無菌試驗的替代，其樣品量的選擇也可參考《中國藥典》（第四部1101）中對于無菌試驗陽性樣品數(shù)量規(guī)定。對于大部分情況而言，每個泄露級別至少20支數(shù)量。
如選用概率性方法進(jìn)行包裝密封完整性的測試，選用的陽性樣品數(shù)量需結(jié)合各種參數(shù)進(jìn)行同步設(shè)計，以保證試驗方案的順利完成。
Q4：USP及《化學(xué)藥品注射劑包裝系統(tǒng)密封性研究技術(shù)指南（征求意見稿）》規(guī)定硬質(zhì)容器最大允許泄露限值可以采用0.1-0.3μm。應(yīng)如何選擇陽性樣品？
A:包裝最大允許泄漏限值是依據(jù)產(chǎn)品的理化特性及微生物屬性要求確定，具有產(chǎn)品針對性。最大允許泄漏限值的設(shè)定可參照PDATechnicalReportNo.27PharmaceuticalPackageIntegrity(1998)。
開展完整性評估時，一定要先依據(jù)產(chǎn)品的理化特性及微生物屬性要求建立泄漏率標(biāo)準(zhǔn)（或最大允許泄漏限值），然后根據(jù)泄漏率標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行包裝完整性研究及驗證，用驗證結(jié)果證明產(chǎn)品在受控的狀態(tài)下生產(chǎn)，可以確保其在運輸、儲藏及使用過程中的包裝完整性，也就是沒有超過最大允許泄漏限值的泄漏。
如不建立最大允許泄漏限值，直接采用0.1-0.3μm，該限值默認(rèn)可以保證無菌產(chǎn)品的理化特性和無菌性。選用的陽性樣品可以是微管、毛細(xì)管。此時可以不進(jìn)行物理方法和微生物方法相關(guān)性研究，因此限值已知遠(yuǎn)較微生物方法靈敏，進(jìn)行合理性說明即可。目前國內(nèi)常見的確定性方法靈敏度都達(dá)不到MAll值，需要和微生物方法進(jìn)行關(guān)聯(lián)研究。
目前激光打孔的方法只能制備大于1μm的陽性樣品，如采用0.1-0.3μm作為最大允許泄漏限值，就要選擇靈敏度可以達(dá)到該限值的檢測方法，例如氦質(zhì)譜法、激光頂空法，并進(jìn)行相應(yīng)的方法學(xué)驗證。
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